Lynparza（奥拉帕尼）全球和中国专利布局分析

Lynparza（Olaparib，奥拉帕尼）是由英国生物技术公司KuDOS Pharmaceuticals原研，后由阿斯利康（AstraZeneca）开发上市的首个多聚 ADP 核糖聚合酶（PARP）抑制剂，2014年底被 FDA 批准用于BRCA突变的晚期卵巢癌患者三线治疗。同时，欧盟批准 Lynparza作为一种单药疗法，用于铂敏感复发性 BRCA 突变卵巢癌成人患者的维持治疗。目前，此药针对乳腺癌、胰腺癌、转移性胃癌在做临床Ⅲ期试验，针对小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、腹膜癌、头颈癌、膀胱癌、生殖细胞和胚胎癌、前列腺癌、鳞状细胞癌也在临床试验中。Lynparza 的定价是11, 200 美元/28 天/疗程，上市第一年的销售额达 9400 万美元，随着适应症的扩大批准，Thomson Reuters公司预估其2021年的销售额将近10亿美元。PARP在DNA损伤修复和同源重组中起着关键作用，PARP抑制剂可以阻断酶活性或使 PARP在DNA上积累，导致 DNA 复制抑制和细胞死亡。BRCA1和BRCA2基因属于肿瘤抑制因子编码基因，这些基因的突变使携带者患乳腺癌和/或卵巢癌的风险大大增加。伴有BRCA1/2突变的肿瘤细胞的DNA损伤修复依赖于PARP，因而PARP 抑制剂可选择性地使BRCA1/2缺陷细胞凋亡。在美国，携带BRCA1/2突变的人群占乳腺癌患者的5-10%，占卵巢癌患者的10-15%。

1. Olaparib化合物专利情况

通过使用Olaparib的CAS号（763113-22-0）在STN进行检索，共找到252件相关专利，除了原研公司KuDos和AstraZeneca申请了15件，广东东阳光药业、Vertex制药、Calitor Science、Immuomedic、Zenith Epigenetics、苏州晶云药物科技有限公司、加拓科学、Ibc制药、Myriad Genetics等也对此药物进行了专利布局。专利主题涉及化合物通式、结构改造、制备、剂型、用途、晶型、药物联用、诊断。

化合物通式专利WO2004080976 A1于2004年3月提出PCT申请，随后进入了多个国家和地区，并陆续获得授权，但其中不包含美国。在美国，化合物专利US7449464 B2于2004年6月提出申请，随后又在2008年提出继续申请（US 7981889 B2），并获得316天专利延长期（Patent term adjustment），2015年到期。 在欧盟，SPC（药品补充保护证书）将专利延长至2029年，在日本，也获得2年的延长期，于2027年过专利保护期。中国专利授权公告号为CN 1788000 B，于2024年到期（表1）。专利WO 2004080976 A1中，申请人重点保护了结构通式（1）及其盐，又对此类化合物及其盐的组合物（制剂）和适应症进行了保护，专利保护范围并未涉及制备过程。其中化合物168是Olaparib。同年，KuDos公司又对PARP抑制剂用于HR（同源重组）依赖的DNA DSB（DNA双链断裂）修复缺陷的癌症用途提出PCT申请（WO2005053662 A1），随后进入多个国家并陆续在美国、欧盟、加拿大、日本、中国等国家获得授权。

2.原研公司对Olaparib在全球和中国的专利布局

除了上述两项专利，KuDos和阿斯利康又对Olaparib外围专利进行了全球布局，构筑技术壁垒，专利主题涉及适应症、诊断、晶型、药物联用和制剂。但原研公司并未对 Olaparib的制备过程提出重点保护。自 2008年以来，原研公司对酞嗪酮类化合物进行了一系列改造，并进行了 PCT 申请。

在中国，原研公司共申请了 11件专利，其中被授权的有 6件，包括化合物通式、适应症、晶型、药物联用和制剂，诊断类的专利并未进入中国。药物联用类的专利仅对检测点激酶（CHK）抑制剂或其药学可接受的盐以及包含 Olaparib 的 PARP 抑制剂或其药学可接受的盐组合物用于肿瘤治疗提出申请，或许此类技术主题可以作为一个突破点。后来申请的4件化合物结构改造专利虽然进入了中国，但都已失效。详情见表2。

表2：原研厂家的全球和中国专利布局情况

3. 其他公司针对 Olaparib 在中国的专利布局

除了原研公司外，另有11 家公司和3所科研机构在中国针对 Olaparib进行了专利布局，专利主题涉及制剂、制备、晶型、药物联用、化合物结构改造和新用途，其中最多的是药物联用（图1）。这些公司中，广东东阳光药业有限公司申请的最多，有16件专利，专利涉及一系列化合物结构通式和此类化合物与Olaparib的联用，有些已经进行了PCT申请，其中CN103387535 B在中国已经获得授权。其次是北京科莱博医药开发有限责任公司，对Olaparib 的精制、晶型和制剂申请了3件专利。江苏豪森药业股份有限公司早在2011年对酞嗪酮类化合物进行了结构改造，并申请了通式保护（CN102686591 B），目前已被授权；另外，此公司又对Olaparib的晶型提出专利保护，目前已处于公开状态。中国科学院上海药物所、华东理工大学、东南大学针对此类化合物结构改造也提出了专利保护（表3）。

图 1：非原研公司针对Olaparib 在中国专利技术主题布局

表 3：非原研公司针对Olaparib在中国申请专利情况

4 仿制药+原研药申报情况

阿斯利康最早于2013年8月对Olaparib提出化药进口申请，2014年被批准临床，随后又提出补充申请，至2016年11月已制证完毕。另有11家中国公司对此药提出了化药3.1类注册申请，包含原料药和Olaparib胶囊，目前已经审批完毕，其中正大天晴药业、连云港润众制药、瑞阳制药和山东罗欣药业已获得临床批件（表4）。

表4：Olaparib国内注册信息

5 小结

2014年底上市的首个PARP抑制剂Olaparib，目前被批准靶向用于BRCA突变的卵巢癌，针对其他类型肿瘤的临床试验还在进行中。随着扩大适应症的批准，此药或可在2021年成为重磅炸弹药物。虽然原研公司对Olaparib的专利申请量并不多，但技术主题已经基本覆盖，核心化合物专利于2025年在美国到期，2029年在欧盟过保护期。原研公司在中国共申请了11件专利，其中被授权的有6件，专利主题涉及化合物通式、适应症、晶型、药物联用和制剂，制备过程并未单独提出保护。中国公司对此药物给予了高度重视，目前共有11家公司对Olaparib的原料药和胶囊剂提出了3.1类化药注册申请，11家公司和3所科研机构对Olaparib提出专利保护，专利主题涉及制剂、制备、晶型、药物联用、化合物结构改造和新用途，其中最多的是药物联用。值得注意的是，广东东阳光药业有限公司申请的取代的炔基吡啶化合物和Olaparib的药物联用以及江苏豪森药业股份有限公司对酞嗪酮类化合物结构改造申请的专利已被授权。密切关注原研公司的专利申请和授权，尽早开始外围专利布局，对于药物研发者抢占市场极为重要。

参考资料：

1. STN数据库，检索时间：2016-11-21.

2. Thomson Reuters Cortellis 数据库，检索时间：2016-11-22.

3. 咸达数据库，检索时间：2016-11-30.